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... 神外前沿訊，在去年召開「2019·中原放療論壇暨神經腫瘤多學科高峰論壇」的「膠質瘤MDT團隊病例分享」上，鄭州大學第一附屬醫院（以下簡稱「鄭大一附院」）膠質瘤MDT團隊分享《從一例復髮膠質瘤說起……》，MDT團隊成員來自該院的神經外科王俊寬醫師、磁共振科閻靜醫師、放療科張旭東醫師、病理科崔黎醫師，由王俊寬醫師做主要匯報，其它成員協助。 本文由《神外前沿》根據演講整理，鄭大一附院放療二科主任李國文教授（訪談連結 ）補充內容並修改。本病例治療方案（僅供參考）。 MDT病例如下 1、一般情況 患者，男性，51歲，2015年1月份因反覆頭痛10天來醫院就診，入院查體的一般情況很好，沒有明顯的陽性體徵。 既往史：發現「高血壓」3年，口服「卡托普利」，服用不規律，未監測血壓。 2、2015年1月 入院後做的術前磁共振（MRI） ... （磁共振科閻靜解讀）MRI上可見一不規則團塊狀異常信號，在T1加權上上呈高、低等混雜信號，DWI病灶部分彌散受限，呈高信號，病灶周邊見輕度水腫灶，右側側腦室前角受壓變窄，增強掃描後，病灶呈明顯的結節狀強化，初步診斷為高級別膠質瘤可能性大。 3、手術情況 入院後完善術前各項化驗、檢查，沒有明顯的手術禁忌。 手術名稱：額顳開顱 右側額島葉占位切除術。 術中所見：右側額上回及額中回腦回增寬，腦溝變淺；切開皮層即見腫瘤，呈灰黃色，質地軟，血供豐富，邊界不清；顯微鏡下分塊全切腫瘤。 術後：患者恢復良好，沒有出現任何併發癥。 4、術後病理（HE） ... (病理科崔黎解讀) 4.1 我們先鏡下看它的HE切片：低倍鏡下，可見這個腫瘤呈瀰漫性生長，並伴有大量的出血；稍高倍鏡下，可見腫瘤細胞是高等細胞密度，細胞有異形性，並且有非常多的病理性核分裂象，而伴有繼發性改變，血管內皮增生還伴有壞死。 ... 4.2 我們又做了免疫組化（IHC）來證實初步的診斷是高級別膠質瘤。 免疫組化：GFAP(+), Oligo-2(+), Ki-67(約50%+), IDH-1(+), S-100(+), CK(-), EMA(灶+), Vimentin(+), CD68(-), NeuN(-), Desmin(-), NF(-), CD34(+) 而免疫組化GFAP和Oligo-2是一個明確陽性，也證實它是一個膠質細胞起源；Ki-67增殖指數高達50%左右，IDH-1呈陽性表現，所以我們根據免疫組化得出來的結論仍然是一個高級別膠質瘤，考慮是膠質母細胞瘤（GBM）。 ... 4.3 然後，我們進一步做分子檢測，做了1p/19q FISH（螢光原位雜交)，得出結論1p不缺失，19q缺失。 4.4 我們結合免疫組化和分子檢測，給出最後的術後病理診斷是（右側額島葉）膠質母細胞瘤，WHO Ⅳ級，IDH突變型。 5、術後同步放化療（後續未行輔助化療） ... （放療科張旭東解讀）我們根據患者術後的磁共振勾畫了GTV再外擴2厘米，根據解剖屏障修改生成CTV，給予放療劑量是60 Gy，單次2 Gy，共30次，同期給了替莫唑胺75mg/m2的化療。 治療結束後，我們建議患者進行後續六周期的化療，但是由於患者個人原因，不想進行後期化療，所以患者結束術後同步放化療後患者就出院了。 6、2015.6術後5個月MRI ... 這是病人術後5個月第一次來複查的磁共振（MRI），我們可以看到腫瘤切除非常乾淨，患者恢復也比較好。 7、2016.11術後22個月MRI ... 但是這位患者依從性非常不好，並沒有按照我們的要求按期來複查，他第二次來複查已經到了2016年11月份即術後22個月，幸運的是這時病人情況還很好，沒有復發的跡象。 8、2018.2 再次就診 8.1 一般情況（再次就診） 主訴：右額島葉膠質瘤術後3年，頭痛2周，無噁心、嘔吐，未使用止痛藥物。 查體：神志清，對答切題，話多，余無明顯陽性體徵。 根據RANO標準，可以診斷為復發。 8.2 （2018.2）術後3年複查MRI ... 入院後，我們做了磁共振 (磁共振科閻靜解讀)複查MRI顯示，右側顳葉新發囊實性異常信號，病灶實性部分在T 1加權像上呈低信號，在T2加權像上成稍高信號，在FLAIR像上呈高信號，周邊未見明確的水腫灶。MR彌散成像(DWI)病灶未見明確的異常受限，增強掃描後病灶實性部分和囊壁明顯強化。 8.3 根據RANO標準，可以診斷為復發 ... 根據RANO標準建議,符合以下幾項任意一項可以診斷為病情進展:在激素用量不變或增加的情況下，在T1增強像上，病灶和治療前基線（如病灶未減小）或者治療反應最佳時的最小強化病灶相比，增強病灶兩垂直直徑的乘積之和增加≥25%;在T2像或FLAIR像上，非增強病灶有明顯增加，或者可見任意的新增病灶，或者臨床癥狀表現明顯惡化等。該病例符合RANO標準，所以診斷為復發。 9、復發高級別膠質瘤的N種治療方法： 手術、放療、化療、電場治療、靶向或免疫治療，這些方案該怎樣選擇呢？ ... 這個病人診斷為復髮膠質瘤。目前不管是NCCN指南還是國家衛健委腦膠質瘤診療規範（2018版），對於復髮膠質瘤的治療建議：手術、放療、化療、電場治療、靶向或免疫治療。但是具體到某個病人，該怎麼選擇這些方案，指南並沒有給出很具體的建議。 方法1：復發高級別膠質瘤的治療方案之再手術 1）再手術的作用 首先再手術，當然是可以考慮的，可以幫助我們明確診斷病情進展是真的復發還是假性進展？另外，手術可以緩解占位效應，控制病人癲癇，減少腫瘤負荷，有利於後續治療，手術同時提供局部治療，減少激素應用。 2）再手術的指征 對於這些病人情況，一般情況比較好，KPS評分>70分的患者，如果腫瘤比較局限，不再重要的功能區，而預計手術可以大部分切除的患者，我們還是考慮要手術切除。當然，還要結合家屬的意願，接受再手術治療。 ... ①Neurosurgery研究總結了31個臨床實驗的研究結果，其中29個都支持再手術，認為在手術可以明顯延長生存時間，改善功能，尤其是對於KPS評分大於70分的患者。 ... ②Neuro-Oncology對復髮膠質瘤和新髮膠質瘤是一樣的，膠質母細胞瘤的切除程度同樣和預後密切相關，全切除患者的生存時間明顯優於次全切除患者。 ... ③美國的指南總結了從1964年到2010年32個臨床研究，得出結論是對於局部復發且有癥狀的患者是強烈推薦再次做手術的。 3）鄭大一附院MRI複合手術室 而且現在有很多的輔助手段在幫助我們提高腫瘤切除程度和減輕併發癥的發生率，比如術中磁共振。我們以前最發愁的是腫瘤在手術過程中切除不徹底，或者說損傷到重要功能區，有了術中磁共振，我們可以隨時評估手術切除的程度。 ... 左上角圖（動畫）簡單示意磁共振的應用，術中，在手術切到一定程度時，我們感覺切的差不多了，可以掃一下磁共振看是不是切除徹底，比如說，右邊磁共振（右上圖）上病例，這是術前左側額顳島的低級別膠質瘤，術中切除一部分後，掃核磁磁共振可以看到切除的範圍和位置（右中圖），這是再次切除之後磁共振的效果（右下圖），在這種情況下，我們術中的安全性就大大提高了，也能夠大大增提高我們的切除程度。 ①功能磁共振和功能神經導航 ... 另外，還有這些比如功能磁共振，我們可以把傳導束（DTI：皮層下功能傳導束）、腫瘤和運動區、語言區全部重建出來。有了它他的幫助，手術併發癥的發生率大大降低了。 ②螢光顯微鏡 ... 在鏡下把腫瘤凸顯出來，可以清楚地看到腫瘤和正常腦組織之間的邊界，這樣切除程度會大大的提高了。 ③術中超聲 ... 術中超聲是個比較簡便易行的辦法，可以隨時評估腫瘤的範圍和切除程度。有了這些辦法，其實現在手術的難度大大降低了，手術的效果也大大提高了。 小結：對於這個病人，其實手術是一個很好的選擇，因為它在右側顳葉局限性的病灶，手術風險並不大，難度也不大，所以，手術應該是首先考慮的一個辦法。 方法2：復發高級別膠質瘤的治療方法之再放療 ... （放療科張旭東解讀）這位患者能不能再做放療呢？根據美國放射腫瘤學會年會(ASTRO)和中國《腦膠質瘤診療規範（2018年版）》指出，很少有患者能從二次放療中直接獲益；而且，這個患者此次復發的位置和上次靶區有重疊，在充分考慮患者正常組織耐受劑量和腦壞死發生的風險後，我們不建議給這個患者進行再次放療。 方法3：復發高級別膠質瘤的治療方法之再化療 ... 1）中國中樞神經系統膠質瘤診斷與治療指南（2015）、衛健委腦膠質瘤診療規範（2018）指出化療是治療復髮膠質瘤最重要的手段之一，不管之前有沒有經過化療，其實都是可以再進行的，可以用原有的方案，也可以用新的方案或者聯合應用等都是可以考慮的。 2）歐洲ESMO指南： ... 歐洲的指南特彆強調，對於之前未進行過化療的復髮膠質瘤患者，復發後進行化療是可以明顯獲益的。這位患者在我們第一次術後沒有進行輔助化療，所以對他來說，選擇化療可能也是一個不錯的辦法。 方法4：復發高級別膠質瘤的治療方法之分子靶向 1）靶向治療是近些年比較熱門的話題，很多腫瘤都取得了非常好的效果，甚至某些腫瘤有取代化療的趨勢。 2）目前已經完成膠質瘤Ⅲ期，臨床的分子靶向藥物眾多，如： ●血管生成抑制劑 Bevacizumab（貝伐珠單抗） Cediranib（西地尼布） ●整合素抑制劑 Cilengitide（ 西侖吉肽） ●蛋白激酶抑制劑 Enzastaurin（恩扎他林） ●血小板源生長因子受體抑制劑 Imatinib（伊馬替尼） ●表皮生長因子受體為靶點的單抗藥物 Nimotuzumab（尼妥珠單抗） ●AKT/PTEN/mTOR通路抑制劑 Evervlimus（依維莫司） 而大家比較熟悉和較為關注的是貝伐珠單抗（Bevacizumab）了。 3）貝伐珠單抗作為一種重組人源化免疫球蛋白G1(IgG1)的單克隆抗體，它可以改善人們血管的通透性，抑制腫瘤血管的生成，並且可以減輕腫瘤內部的滲透壓，改善化療藥物的作用。 ...... 4）但遺憾的是目前對於復髮膠質瘤，貝伐珠單抗聯合化療並沒有延長總生存時間（OS），只是可以改善無進展生存期（PFS）。 ...... 5）所以，歐洲部分國家會推薦貝伐珠單抗用於復髮膠質瘤，但是有更多的是不推薦首選用於膠質母細胞瘤，因為它不能夠改善總生存時間。 6）對於這個病人，我們應該把靶向治療作為一個備選方案，如果常規的手術、化療不能用的情況下，可以考慮用分子靶向治療。 方法5：復發高級別膠質瘤的治療方法之電場治療 ......... 1）電場治療是這些年最熱門的一個進展了，從2013年電場首次進入NCCN指南之後，一年一個臺階，一直到2018年，目前電場治療，不管是NCCN指南還是國內的膠質瘤指南，都是1類推薦用於新發的膠質母細胞瘤患者，2類推薦用於復發的膠質瘤患者。 ... 2）對於新髮膠質母細胞瘤患者使用電場治療，不僅可以延長無進展生存期，而且可以明顯延長總生存時間。 ... 3）對於復髮膠質瘤，尤其是那些依從性比較好，每天使用時間可以達到90%以上的患者，他的總生存時間可以達到25個月，而且5年生存率可以達到29.3%，這其實已經接近現在大部分惡性腫瘤的平均生存時間了，可以說大大改善膠質瘤的預後。 ... 4）對於復髮膠質瘤也一樣可以明顯延長膠質瘤總的生存時間，但是遺憾的是，現在目前電場在國內還沒有正式上市，而且價格比較昂貴，所以，電場只能作為一個備選的方案，不可能常規首選使用電場治療了。 方法6：復發高級別膠質瘤的治療方法之免疫治療 1）PD-1抑制劑Nivolumab治療復發GBM ... 免疫治療也是個很熱門的話題，現在各個腫瘤都在嘗試用PD-1治療，但是現在PD-1治療膠質母細胞瘤，目前是沒有取得非常好的效果，和貝伐珠單抗相比，其總的生存時間沒有顯著延長，而且無不進展生存期還不如貝伐珠單抗，所以，目前PD-1治療膠質母細胞瘤效果可能還不行。 ... 2）其它免疫方法，比如CAR-T或者疫苗、抗體等，嘗試的新方法很多，很多臨床研究在進行，但是目前還沒有得出一個非常好的效果。 所以，現在免疫治療不會作為首先考慮用到這個病人上。 ... 綜上（復發高級別膠質瘤的6種治療方法）所述，這個病人目前最佳的治療方案應該是手術切除加上後續的化療，但遺憾的是，和這位病人的家屬溝通之後，家屬拒絕進行再次手術，只能接受化療。所以，我們只能選擇給這位病人嘗試用化療控制腫瘤。 10、化療選擇用哪種方案？ 1）是選擇528方案還是選擇劑量密度方案。 2）替莫唑胺常用化療方案比較 ......... ①日本的研究綜述了目前這些膠質瘤臨床實驗的結果，得出結論:對於復髮膠質瘤7/7方案效果更好，不良反應可以耐受。 ... ②而且《Neuro-Oncology》對於MGMT啟動子，不管是甲基化還是非甲基化患者，7/7方案都是有效的。 3）替莫唑胺劑量密度方案 所以我們給這個病人選擇了7/7方案（d1-d7，150mg/m2；d15-d21，150mg/m2；Q28d ），每平米150毫克，治療一周休息一周。幸運的是，這個病人不良反應很輕，很順利的完成了幾個療程的化療。 4）7/7方案後複查 （1）2018年3月化療第2個月複查的磁共振 ... 我們可以看到右側顳葉的病變變化不大； （2）2018年4月化療第3月磁共振 ... 我們可以看到病變開始出現縮小； （3）2018年5月化療第4月磁共振 ... （4）2018年6月化療第5月磁共振 ... （5）2018年7月化療第6月磁共振 ... 我們可以看到病變在逐漸的縮小。 （6）化療第1~6月磁共振對比圖 ... 我們看見從第1月右側顳的囊實性團塊很大，一直到第6個月，這個病變幾乎看不到。可以說，劑量密度方案（7/7方案）化療取得了非常好的效果。 12、完整回顧診療經過 ... 這個患者很不幸，患了膠質母細胞瘤，但是他又算是很幸運的，因為他從2015年1月份發現腫瘤，然後做了手術切除，在沒有行輔助化療的情況下，到2015年、2016年之後的複查都非常好，腫瘤沒有復發；直到2018年腫瘤復發，患者再次來就診時，時間其實已經過去了3年，在沒有行規範治療的情況下，他的生存時間其實已經遠遠超過了大部分患者，應該說效果非常好了，而且在腫瘤復發之後，患者僅用了化療一種辦法，腫瘤明顯縮小甚至完全消失，應該說他真的是太幸運了。 13、體會與不足 通過這個病例，我們體會到，其實這個病人在沒有進行規範治療情況下能夠取得這麼好的效果，第一方面原因，這和腫瘤手術切除非常徹底可能有很大關係，當然，放療也起到很大作用；第二，雖然效果很好，但我們還是建議，大部分患者要儘可能進行規範化診療。如果進行規範化診療，這個病人可能生存時間會更長，效果會更好，只能說是也許。 比較遺憾的是，這個病例，患者不接受第二次手術，首先一方面沒有病理證實他確實是復發的膠質瘤；第二，這病人當時沒有檢測MGMT啟動子甲基化的狀態，如果檢測甲基化狀態，可能對於選擇治療方案會更有指導意義；第三，這個病人隨訪時間間隔很長，有我們醫生的責任，也有患者依從性的問題，這個病人一年多才來複查一次，等到腫瘤復發時，其實腫瘤已經很大了，如果他能及時來醫院複查和就診，可能不至於腫瘤這麼大才發現；另外，也缺少最近複查的影像資料。 ... 膠質母細胞瘤目前的治療效果總的還是非常差，一旦得了膠質母細胞瘤，其實給我們感覺好像人生已經結束了，結局已定了，其實病人沒法去選擇，就像2019年奧斯卡的最佳影片《綠皮書》中講的一樣，主人公黑人鋼琴家雪莉博士生活在一個充滿歧視的年代，遭遇各種不公，但是他沒有選擇，他不能選擇是做黑人還是白人，也不能選擇生在那個年代，膠質母細胞瘤病人也一樣，病人不能選擇得不得腫瘤，但是我們有選擇，現在有很多辦法，可以根據病人的情況給他選擇最適合的辦法，也許目前我們還改變不了他人生的結局，但至少我們可以改變他人生的過程，我們可以讓他人生的最後一段路程走得更慢，活的更精彩。 ... 很多時候可能過程比結局更重要，尤其是當結局不能改變的時候。所以，人們常說，人生就像一場旅行，不必在乎目的地，在乎的是沿途的風景，以及看風景的心情。 專家點評 邢臺市人民醫院放療科主任王曉貞教授點評： 復發高級別膠質瘤，作為我們很棘手的病例，從診斷到各種治療，包括新的治療方法，如分子靶向治療、電場治療、免疫治療等，鄭大一附院膠質瘤MDT團隊都給我們做了很詳細的闡述，而且整個幻燈片做得非常漂亮，這也是我們同仁學習的地方。 這病例講得有理有據，讓我們對於高級別膠質瘤、復髮膠質瘤有重新的認識，感謝這個優秀的團隊。 鄭大一附院膠質瘤MDT團隊組長 ... 李國文，教授、主任醫師，腫瘤放療學博士、碩士生導師，現任鄭州大學第一附屬醫院放療二科主任，加拿大國家公派歸國訪問學者，中國抗癌協會放療專業委員會全國委員，《中華放射醫學與防護》通訊編委，「十三五」教材《腫瘤放射治療學》副主編、河南省老年醫學會放療專業委員會主任委員。 ... 神外前沿-科技推動學科進步，投稿郵箱 shenwaiqianyan@qq.com

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文章來源取自於：

每日頭條 https://kknews.cc/health/3y26rn8.html

博客來 https://www.books.com.tw/exep/assp.php/888words/products/0010426964

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